Vitamin B12-mangel har ikke bare mange symptomer, men også et bredt spekter av risikofaktorer som kan forstyrre kroppens omsetning av vitaminet.
Det oppdages stadig nye årsaker og sammenhenger, men her listes noen av de mest kjente.

Ubehandlet B12- og folatmangel hos mor i svangerskapet
Langvarig bruk av enkelte legemidler (se oversikt lenger ned på siden)
Infeksjoner
Kosthold uten animalske produkter (vegetarisk/vegansk)
Økende alder, særlig over 60 år
Mage-tarm-sykdommer, blant annet:
Magesår / Helicobacter pylori-infeksjon
Zollinger–Ellisons syndrom
Pernisiøs anemi (mangel på intrinsisk faktor)
Cøliaki
Kronisk pankreatitt, irritabel tarm (IBS)
Bakterieovervekst (SIBO), blind loop-syndrom, tarmparasitter som fiskebendelorm
Kirurgiske inngrep i mage-tarm-kanalen (f.eks. gastric bypass, fjerning av magesekk eller øvre del av tynntarm, galleoperasjon)
Arvelige eller familiære faktorer
Noen former for B12-mangel har en genetisk bakgrunn. Disse involverer gener som påvirker opptaket, transporten og omsetningen av vitaminet.
Eksempler på genetiske faktorer:
Mutasjoner i genet for intrinsisk faktor (GIF)– kan føre til redusert eller manglende produksjon av intrinsisk faktor, som er nødvendig for opptak av B12 i tynntarmen. Gir et bilde som ligner pernisiøs anemi, men skyldes ikke autoimmun sykdom.
Transportproteinmangel (TCN2-gen)– koder for transkobalamin II, som frakter B12 i blodet. Mutasjoner kan hindre effektiv transport og føre til mangel på cellenivå, selv ved normale blodnivåer.
Defekter i B12-metabolismen (MMACHC- og MTRR-gener)– kan hindre konvertering til de aktive formene metylkobalamin og adenosylkobalamin, som trengs for DNA-syntese, myelindannelse og andre biokjemiske prosesser.
Polymorfier i MTHFR-genet– kan påvirke metylasjonssyklusen og øke sårbarheten for konsekvensene av B12- og folatmangel.
Genetiske varianter som påvirker tarmabsorpsjon– kan bidra til lavere opptak ved å disponere for tilstander som cøliaki, Crohns sykdom eller tynntarmsdysfunksjon.
Dersom det er mistanke om genetisk årsak, kan genetisk testing og vurdering hos spesialist være aktuelt.

Langvarig bruk av enkelte legemidler og substanser kan redusere opptaket eller omsetningen av vitamin B12.
Listen nedenfor viser de mest kjente eksemplene.

Isoniazid (mot tuberkulose)